高毒力碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（HCKP）的定义

• 一类同时具碳青霉烯类耐药性和高毒力表型的新型致病菌
• 碳青霉烯类耐药指对任一碳青霉烯类抗菌药物表现抗性
• 高毒力指因获pVir和/或染色体毒力基因致毒力增强
• 诊断金标准为小鼠皮下或腹腔注射菌株的LD₅₀≤10⁶CFU

HCKP的特点

• 存在两个主要谱系
  • 以K1/K2荚膜型CG23为代表的高毒谱系，与hvKP接近
  • 以非K1/K2荚膜型CG258为代表的耐药谱系，与CRKP相似

HCKP的分子流行病学特征

• 全球发病率上升，地区差异显著，中国是主要流行区之一
• 高毒谱系（CG23为主）临床检出率低（中国＜1%）
• 耐药谱系（以ST11型为主）检出率快速上升（中国约10%），易致医院感染暴发
• ST11 - KL64型成新流行威胁，需加强监测与研究

HCKP感染危险因素及临床表现

• CG258为代表的耐药谱系
  • 多发生在医疗机构，患者有多种危险因素
  • 感染类型以呼吸道、血流和腹腔等部位为主
• CG23为代表的高毒谱系
  • 多发生在社区，患者多有慢性肝病、糖尿病病史
  • 表现为侵袭性感染和迁徙性病灶，典型病例为IKPLAS
• 临床诊断需综合判断

临床实验室检测HCKP毒力的方法

• 动物实验
  • 实验室确认方法，用于科研或特殊需求
  • 小鼠模型稳定，LD₅₀≤10⁶CFU可诊断高毒菌株
  • 大蜡螟模型成本低、审批简单，但稳定性差
• 拉丝试验
  • 检测KP高黏液表型方法，阳性提示可能为HCKP
  • 对CG23谱系准确性高，对CG258谱系假阴性高
• 基因检测
  • 毒力基因检测：peg - 344等5种基因，≥4个阳性鉴定HCKP准确度高
  • 荚膜基因wzi测序：确定K抗原分型，K1、K2型提示为HCKP菌株

临床实验室检测方法（碳青霉烯类耐药相关）

• 碳青霉烯类药物体外敏感性检测
  • 采用CLSI推荐的药敏试验方法检测
  • 根据折点判断并报告敏感性
• 菌株碳青霉烯类药物耐药机制检测
  • 表型检测：Carba NP试验、mCIM、eCIM、碳青霉烯酶抑制剂增强试验
  • 抗原检测：胶体金法
  • 基因检测：PCR扩增、WGS、tNGS等
• 共识意见6：常规检测碳青霉烯类抗菌药物敏感性，确认的CRKP菌株可检测酶型，暴发流行或特殊耐药机制研究菌株可进行WGS，特殊标本可直接检测耐药基因

感染治疗原则

• 早期经验性抗感染治疗
  • 单一部位感染及时经验性治疗
  • 根据药敏结果制定个体化方案
• 全身性抗菌药物治疗
  • 考虑感染部位及当地耐药现状选药
  • 完善药敏检测并调整用药
• 感染灶控制
  • 迁徙性感染需局部治疗或清创
  • 肝脓肿穿刺或置管引流及手术切除适应证
  • 眼内炎治疗方法：玻璃体腔内注药和玻璃体切除术
  • 其他迁徙性感染病灶专科处理
• 管理基础疾病
  • 维持基础疾病稳定，如控制血糖
  • 提供综合支持
• 疗程：多数病例抗菌治疗4 - 6周，最初2 - 3周注射治疗，后续可口服
• 共识意见7：综合救治，依据PK/PD理论等进行抗感染治疗，获取结果后转为目标治疗

感染抗菌药物治疗方案

• 优先选择药物：头孢他啶 - 阿维巴坦、亚胺培南 - 西司他丁 - 瑞来巴坦、美罗培南 - 法硼巴坦、氨曲南 - 阿维巴坦、头孢德罗等
• 其他可用药物：碳青霉烯类、磷霉素、多黏菌素类、新型四环素类衍生物联合治疗
• 不同感染类型用药
  • 单纯性膀胱炎：呋喃妥因等敏感药物
  • 肾盂肾炎或复杂性尿路感染：敏感药物有良好疗效
• 不同酶型感染用药
  • 产KPC酶：CZA、ICR、MEV等疗效确定
  • 产MBL：CZA联合氨曲南等有效
  • 产OXA - 48酶：CZA提升治愈率，CDR有较好疗效
  • 不产碳青霉烯酶：根据药敏增加剂量联合用药
• 联合治疗建议：低危非重症选单一药物，重症无法用有效药物时联合治疗，替加环素使用受限，ST11 - K64型HCKP易耐药
• 共识意见8：参照CRE感染治疗，依酶型选药，优先单药治疗，重症可联合治疗

综合防控

• 防控体系构建
  • 参考CRKP防控措施，聚焦三大环节
  • 建立以“预防优先、多学科协作、精准干预”为核心的体系
• 具体防控措施
  • 强化防控意识，培训重点科室医护人员
  • 建立多学科防控团队
  • 实施HCKP监测与预警：高危人群主动筛查，分子流行病学追踪
  • 感染患者管理：立即评估并落实接触预防等
  • 控制传染源：隔离感染者，避免侵入性操作，严格手卫生
  • 切断传播途径：减少侵入性装置留置，做好环境清洁消毒
  • 保护易感人群：采取预防措施，提升免疫力，开发疫苗
  • 抗菌药物科学化管理：明确诊断，掌握适应证，确保剂量疗程，干预并协同防控
• 共识意见9：医疗机构综合防控HCKP感染，落实各项防控措施

HCKP感染监测

• 监测制度
  • 遵循《医院感染监测标准》WS/T312 - 2023
  • 建立监测与报告制度，诊断病例，分析风险因素并防控
• 纳入目标性监测
  • 尚未纳入专项目标性监测，但具高风险，有条件应纳入
• 监测策略
  • 借鉴碳青霉烯耐药细菌监测，对高风险部门及患者主动筛查与环境监测
• 具体措施
  • 采集临床及环境样本分离鉴定
  • 开展耐药基因检测及同源性分析
  • 建立监测数据库，动态分析并评价防控措施
  • 感染或定植病例聚集时启动调查与强化监测
• 监测流程
  • 判定感染或定植病例，监督防控，分析数据
  • 监测发病率，对聚集或暴发开展调查，强化防控并评价效果

HCKP感染/定植患者隔离及接触预防

• 隔离原则
  • 早期识别、风险分级、规范隔离、科学解除
• 隔离方式
  • 首选单人单间，多患者时可分组隔离
• 标识设置
  • 入口或床旁规范设置接触隔离标识
• 隔离时间
  • 至出院或连续两次（间隔≥24h）采样阴性
• 手卫生
  • 诊疗时强化意识，严格执行规范
• 防护用品
  • 侵入操作等情况规范穿戴，操作后脱卸并洗手
• 接触限制
  • 限制非必要接触和探视，探视需落实防护

HCKP环境清洁与消毒

• 清洁消毒原则
  • 先清洁再消毒，污染时先除污染物，出院或转科后终末消毒
• 医疗器械
  • 专人专用及时消毒，不可专用的用后即消毒，清洁工具集中处理
• 床单元消毒
  • 建议用终末消毒设备，每季度监测ICU效果
• 日常消毒
  • 常用含有效氯500mg/L消毒剂，床单元每日不少于2次，高频接触物表4h一次
  • 可见污染立即消毒，污染物处理用含有效氯2000 - 5000mg/L消毒剂
  • 清洁工具及时清洗消毒干燥保存

HCKP感染诊治防控问题

• 认识与研究
  • 定义、诊断和实验室标准不统一，识别和诊断难
  • 检测技术成本高、普及率低，需开展主动筛查与监测
  • 提高警觉性，加强宣传普及
• 治疗挑战
  • 治疗缺乏系统研究，药物疗效有限，噬菌体治疗处于研究阶段
  • 疫苗制备受限，短期难广泛使用
• 解决方向
  • 多学科协作，全球合作，建立标准，优化检测方法